Super Smash Bros. Melee dispose personnages qui sont apparus dans les jeux Nintendo depuis la création de la Nintendo Entertainment System. Même avec les caractères disponibles au début du jeu, les personnages cachés existent qui peuvent être débloqués grâce à la récréation dédié. Un tel caractère est le clone Pokemon Mewtwo. Libérer cette psychique Pokemon peut être accompli en utilisant deux méthodes différentes, deux qui culminent dans une bataille contre ce personnage caché. Après sa défaite, Mewtwo est disponible en tant que combattant jouable dans tous les modes de jeu.